L'ivermectine se lie également à TMPRSS2 - ce n'est pas une molécule de célébrité comme l'ACE2 - peut-être parce que quelqu'un n'a pas réfléchi à la campagne de relations publiques et l'a appelée "Empress2" ou quelque chose de prononçable - mais c'est apparemment aussi important que l'ACE2. Il semble que le SRAS-2 ne puisse pas pénétrer dans les cellules qui ont de l'ACE2 à la surface mais n'y ont pas non plus l'enzyme TMPRSS2 (Parmar 2021). Pensez à TMPRSS2 comme à une paire de sécateurs errant autour de la surface cellulaire qui doivent tailler le pic Covid avant de pouvoir utiliser ACE2 pour entrer dans une cellule. TMPRSS2 est le nom pas si accrocheur de la sérine protéase transmembranaire 2.
L'ivermectine avait également la plus haute affinité de liaison pour TMPRSS2. En se liant si bien aux trois – la pointe, le récepteur ACE2 et le sécateur TMPRSS2 qui élaguent ou amorcent la pointe, l'ivermectine rend beaucoup plus difficile l'entrée du virus à l'intérieur d'une cellule.
Protéger le noyau cellulaire
Une fois à l'intérieur d'une cellule, le virus accède à la plupart des ressources et des outils dont il a besoin pour produire des « bébés virus », mais il y a bien plus de stratégie dans cette guerre qu'un simple détournement. Certaines protéines virales seront envoyées comme des cadeaux de Troie pour pénétrer à l'intérieur du noyau de la cellule, qui est en fait le centre de commande. Pour franchir les « portes » verrouillées du noyau, ces protéines doivent être marquées par deux étiquettes appelées importine-α et importine-β – elles marquent « la cargaison » comme quelque chose qui se dirige vers le noyau. Mais l'ivermectine se lie également à l'importine-α, rivalisant avec elle pour les taches, et déjouant à nouveau le virus, obstruant le système et rendant difficile pour le SRAS2 d'envoyer ces protéines à travers les portes.
Ceci est particulièrement important car le noyau enverra des signaux d'avertissement à d'autres cellules - et les protéines virales visent à empêcher le déclenchement de ce système d'alarme.
L'ivermectine aide les cellules à sonner
L'ivermectine aide les cellules à sonner l'alarme
L'une des premières cytokines ou messagers qu'une cellule assiégée envoie s'appelle l'interféron (ces noms ont une sorte de sentiment Star Trek, n'est-ce pas ?). L'interféron fonctionne comme une sirène de raid aérien. Lorsqu'il atteint d'autres cellules, il déclenche une série d'effets en aval. Les cellules renforcent leurs défenses en temps de guerre, par exemple en fabriquant des enzymes et des marqueurs immunitaires particuliers dont elles auront besoin. Mais ils ralentissent également les usines et les machines en leur sein qui fabriquent des protéines. Ce sont les mêmes usines que le virus veut détourner et exécuter à grande vitesse pour produire ses propres armes et virus pour bébés. En effet, les cellules sabotent temporairement leur propre infrastructure, pour gagner du temps. Certains globules blancs, appelés cellules tueuses naturelles, répondent également à l'interféron. C'est une grosse affaire.
C'est un avantage si important pour le virus qu'il existe au moins trois protéines du SRAS qui s'opposent ou agissent contre le système de signalisation de l'interféron. Si le virus peut empêcher les cellules infectées de libérer de l'interféron, il peut se multiplier sans entrave plus longtemps. Tout cela se produit pendant la phase asymptomatique précoce. En effet, la cascade d'interféron provoquera de nombreux symptômes qui nous indiquent que nous sommes en train de tomber avec quelque chose - comme la fièvre, les courbatures et le "malaise pseudo-grippal". Les virus qui peuvent ralentir ce processus peuvent nous empêcher de nous sentir malades et nous garder debout – excrétant involontairement des virus pour bébés pour infecter les gars au bureau ou les enfants à l'école.
Le retard de la production d'interféron aide non seulement le virus à se multiplier et à se propager, mais augmente également les cytokines pro-inflammatoires qui causent tant de problèmes plus tard.
L'ivermectine est un anti-inflammatoire à plusieurs volets
Le virus Covid n’est pas le seul virus qui attaque notre système de signalisation d’interféron, bien qu’il soit une véritable caractéristique du SRAS-2, et finalement le virus fait des ravages avec les cytokines à plusieurs niveaux. Heureusement, l'ivermectine agit également sur plusieurs parties du réseau immunitaire et l'effet semble principalement être de ralentir les amplificateurs clés qui ont tendance à dérailler lors d'une mauvaise infection à Covid. Désolé, l'immunologie est un enfer, alors soyez indulgents avec moi, vous aurez une idée du nombre de voies affectées. Pour commencer, l'ivermectine ralentit le Toll-like-Receptor-4 (TLR4) – ce sont d'anciens gardes qui existent depuis longtemps. Ils surveillent les signes de pièces détachées de bactéries et de virus et même simplement de produits chimiques nocifs et ont un «rôle central d'amplificateur». Nous avons besoin de notre TLR4, nous ne voulons tout simplement pas qu'il reste "collé".
Attachez-vous, il y a tellement plus. L'ivermectine bloque également la voie NF-κB (Nuclear Factor-κB). Il supprime la signalisation Akt/mTOR, qui inhibe PAK1 qui réduit STAT3 et IL-6. STAT3 induit la protéine C-réactive (ou CRP), donc moins de STAT3 signifie moins de CRP. Ce sont de grands noms dans le monde de l'immunologie. Votre médecin mesure votre CRP comme un signe d'inflammation. Les personnes intéressées à vivre plus longtemps parlent du système mTOR - c'est une sorte de contrôleur principal pour l'ensemble du cycle cellulaire. Pendant ce temps, l'IL-6, ou interleukine 6, est un autre messager qui devient « inflammatoire » dans des maladies comme le diabète, la dépression, la maladie d'Alzheimer et l'athérosclérose. Evidemment, mieux vaut affronter le Covid sans avoir "relevé les marqueurs inflammatoires" au départ.
Arrêt d'au moins un type de coagulation
Parce que l'ivermectine se lie au pic viral au bon endroit, elle empêche le virus de se coller aux récepteurs CD147 des globules rouges. Chaque virus a environ 100 pointes, nous pouvons donc imaginer comment un essaim de virus fonctionnerait comme une sorte de velcro malveillant pour agglomérer les globules rouges en gouttes qui ne peuvent pas traverser les vaisseaux sanguins. Il existe de nombreuses autres façons de coaguler le sang, mais l'ivermectine lisse cette forme.
Les tests de sécurité ont déjà été effectués
Si l'ivermectine était une nouvelle découverte de médicament, et que nous lisions cet article, nous pourrions être effrayés que l'ivermectine soit si intimement et si étroitement impliquée dans notre biochimie fondamentale. Des chercheurs avisés pourraient avertir qu'il peut avoir des effets secondaires imprévisibles importants et nous devrions le rechercher avec soin, mais la plupart de ces tests ont déjà été effectués. Grâce à 30 ans d'utilisation massive de l'homme avec 3,8 milliards de doses, nous savons qu'il n'y a que quelques situations où l'ivermectine est dangereuse, et les médecins le savent. Les gens peuvent encore faire des dégâts par surdosage. Les doses comptent toujours. L'ivermectine peut se lier à nos récepteurs GABA si elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Chez les personnes en bonne santé, la barrière hémato-encéphalique est intacte et le médicament est activement exclu. Les médecins devraient être libres de prescrire ce « hors indication ».
Aucun vaccin qui fuit ne doit être utilisé sans une sauvegarde antivirale.
Actuellement, les personnes infectées génèrent des variantes plus désagréables parce que les vaccins fuient – les vaccins réduisent la gravité (au moins pendant quelques mois) mais ils n'empêchent pas les personnes de se débarrasser et de transmettre le virus. Nous risquons de générer des formes plus mortelles de Covid – tout comme nous avons involontairement généré des formes plus mortelles de la maladie de Marek chez les poulets domestiques en leur donnant des vaccins qui fuient au cours des 50 dernières années.
Tout cela pourrait s'arrêter, et tout cela était connu il y a des mois.
*L'immunologie est une soupe à l'alphabet. Si j'ai simplifié à l'extrême, j'espère que les commentateurs me corrigeront.
50 Les études ne suffisent jamais. L'article cite : une méta-analyse en temps réel de 52 études répertoriées sur Ivmmeta.com. 2021 [le 2 mai 2021]. Disponible sur : https://ivmmeta.com/.
Il y a 65 études là-bas maintenant.
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Fig. 1 Légende
Un schéma des principales interactions cellulaires et biomoléculaires entre l'ivermectine, la cellule hôte et le SRAS-CoV-2 dans la pathogenèse du COVID-19 et la prévention des complications.
Ivermectine; L'IVM (bloc rouge) inhibe et perturbe la liaison de la protéine SARS-CoV-2 S aux récepteurs ACE-2 (vert). Les lignes pointillées vertes représentent les voies d'activation et les lignes pointillées rouges représentent les voies d'inhibition. Les récepteurs TLR-4 sont directement activés par le SARS-CoV-2 et également par l'activation médiée par le LPS (observée lors des réglages de l'USI) provoquant l'activation de la voie NF-Kb et des kinases MAP3 conduisant à une augmentation de l'expression des gènes intranucléaires pour les cytokines et chimiokines pro-inflammatoires (responsables de tempête de cytokines) et de la libération de NO (responsable de la dilatation des vaisseaux sanguins, de la fuite de liquide, de l'hypotension artérielle, du SDRA et de la septicémie).
L'activation des voies NF-Kb et STAT-3 est au cœur de la pathogenèse et des séquelles de COVID-19. STAT-3 se lie physiquement à PAK-1 et augmente la transcription de l'IL-6. L'annexine A2 à la surface cellulaire convertit le plasminogène; PLG en plasmine en présence de t-PA. La plasmine déclenche l'activation et la translocation nucléaire de STAT-3. Une régulation à la hausse de STAT-3 stimule la hyaluronane synthase-2 dans les cellules pulmonaires, provoquant un dépôt de hyaluronane conduisant à des lésions alvéolaires diffuses et à une hypoxie. STAT-3 active également directement le TGF-bêta initiant la fibrose pulmonaire ; une caractéristique typique de la pathologie pulmonaire SARS-COV-2. Les cellules de type 2 endommagées expriment le PAI-1 et un état déjà hypoxique provoque également une régulation positive du PAI (par le biais du facteur inductible hypoxique-1) ainsi qu'une stimulation directe par STAT-3.
L'activation simultanée de STAT-3 et de PAI-1 inhibe le t-PA et l'activateur du plasminogène de type urokinase conduisant à la formation de thrombus. En outre, la protéine de pointe SARS-CoV-2 se lie au CD147 sur les globules rouges et provoque l'agglutination. L'IVM à son tour se lie à la protéine Spike SARS-CoV-2 et empêche ainsi l'agglutination. La lymphopénie des lymphocytes T dans COVID-19 peut également être attribuée à l'activation directe des récepteurs PD-L1 sur les cellules endothéliales par STAT-3. IVM inhibe directement la voie NF-kb, STAT-3, et inhibe indirectement PAK-1 en augmentant sa dégradation médiée par l'ubiquitine. La réponse antivirale naturelle d'une cellule passe par les gènes régulateurs de l'interféron et l'activation médiée par l'ARN viral de TLR-3 et TLR7/8-Myd88, activation de la transcription de la famille des régulateurs d'interféron (IRF).
Pour qu'un virus établisse une infection, cette réponse antivirale doit être inhibée en bloquant la production d'interféron. Les protéines telles que l'importine et le KPNA médient le transport nucléaire de la protéine virale et la signalisation ultérieure de l'IFN. Les protéines du SRAS-CoV-2 (ORF-3a, NSP-1 et ORF-6) bloquent directement la signalisation IFN, ce qui fait que les cellules environnantes deviennent des victimes sans méfiance de l'infection. L'IVM inhibe à la fois l'importine a-b (vert) ainsi que les récepteurs KPNA-1 (brun) provoquant la libération naturelle d'IFN antiviral. L'IVM inhibe également la RdrP virale, responsable de la réplication virale. IVM Ivermectine, ACE-2 enzyme de conversion de l'angiotensine 2, LPS Lipopolysaccharide, TLR Toll-like receptor, activateur tissulaire du plasminogène t-PA, PLG Plasminogen, IMPab Importin alpha-beta, Rdrp ARN polymérase dépendante de l'ARN, KPNA-1 Karyopherin Sous-unité Alpha 1, facteur nucléaire NF-kB kappa-light-chain-enhancer des cellules B activées, Map3Kinases Mitogen-activated Kinases, PAK-1 P21 Activated Kinase 1, STAT-3 Transducteur de signal et activateur de transcription 3, PAI-1 Plasminogène activateur inhibiteur-1, HIF-1 Hypoxia-Inducible Factor
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REFERENCES
Asiya Kamber Zaidi and Puya Dehgani-Mobaraki (2021) The mechanisms of action of Ivermectin against SARS-CoV-2: An evidence-based clinical review article, J Antibiot (Tokyo). 2021 Jun 15 : 1–13. doi: 10.1038/s41429-021-00430-5 [Epub ahead of print]
Eweas AF, Alhossary AA, Abdel-Moneim AS. Molecular docking reveals Ivermectin and Remdesivir as potential repurposed drugs against SARS-CoV-2. Front Microbiol. 2021;11:592908. doi: 10.3389/fmicb.2020.592908. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. Vivo. 2020;34:3023–6. doi: 10.21873/invivo.12134. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Parmar (2021) TMPRSS2: An Equally Important Protease as ACE2 in the Pathogenicity of SARS-CoV-2 Infection,Mayo Clin Proc. 2021 Nov; 96(11): 2748–2752. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.07.005
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SucharitBhakdi:
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